Synthèses de substances biologiques

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Cette page présente des synthèses de certaines substances biologiques, tels que les acides aminés. Elle ne sont présentées ici que pour satisfaire la curiosité des chimistes ou biochimistes ! En effet la plupart des réactifs ne peut se procurer que par des laboratoires professionnels.

Ces synthèses sont extraites et adaptées de l'ouvrage Substances naturelles de synthèse en 10 volumes, Léon Velluz et al., éditions Masson (1951-1954).

Sommaire


1 Base purique

1.1 Adénine

1. Synthèse de la 4,6-diamino-5-phénylazopyrimidine

  • L'éthanolate de sodium alcoolique, obtenu à partir de 1,25 g de sodium SGH02SGH05 dans 20 mL d'éthanol SGH02 absolu est ajouté à une solution dans 80 mL d'éthanol absolu de 6,1 g de phénylazomalonitrile et de 4,3 g de chlorhydrate de formamidine. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant une heure et est ensuite chauffé à reflux pendant 45 minutes. Après dilution avec 300 mL d'eau, une substance solide rouge est recueillie et recristallisée dans le mélange éthanol-pyridine (3 pour 1).

Le produit recherché se sépare en paillettes brun-rouge, avec un rendement de 75 %.

Bilan étape 1

2. Synthèse de la 4,5,6-triaminopyrimidine

  • 2 g du composé azoïque sont dissous dans 800 mL d'éthanol SGH02 et hydrogénés pendant 6 heures à 100°C sous 60 atmosphères (dans un autoclave), en présence de 0,5 g de nickel de Raney. La solution brun-pâle est séparée du catalyseur par filtration et évaporée sous pression réduite. Le résidu, débarrassé de l'aniline SGH06SGH08SGH05SGH09 par lavage à l'éther éthylique, est recristallisé dans l'éthanol. La triamine est obtenue en aiguilles incolores.

3. Synthèse de la 4,6-diamino-5-thioformamidopyrimidine

  • 1 g de triamine est dissous dans la quantité minimum d'eau froide et additionné de 2 g de dithioformiate de sodium. Après 12 heures, le dérivé thioformylé est recueilli et recristallisé dans l'eau chaude.

4. Synthèse de l'adénine

  • 1 g de composé thioformamidé est mis en suspension dans 20 mL d'eau et le mélange est chauffé à reflux pendant 12 heures. Du sulfure d'hydrogène H2S se dégage et la substance solide se dissout complètement. Par refroidissement, l'adénine se sépare en longues aiguilles incolores.

2 Acides aminés

2.1 DL-Lysine (dichlorhydrate)

Selon Warner et Moe[1].

1. Synthèse du 4-acétamido-4,4-dicarbéthoxybutyraldéhyde

  • On refroidit, à 3 °C dans un bain de glace, un mélange de 87,4 g d'acétamidomalonate d'éthyle et 300 mL d'éthanol absolu dans lequel on a dissous 0,1 g de sodium ; 25,9 g d'acroléine sont ajoutés sous agitation, goutte à goutte, en 1 h 15 et en maintenant la température à 3-7 °C. Après encore 1 h d'agitation, la solution jaune clair limpide que l'on obtient est abandonnée au repos pendant 1 h 30, à 3 °C, puis neutralisée par 0,35 g d'acide acétique glacial. Le volume total est alors de 290 mL. Le rendement, calculé par formation de phénylhydrazone, est de 65 à 85%.

2. Synthèse de la cyanhydrine du 4-acétamido-4,4-dicarbéthoxybutyraldéhyde

  • Une solution alcoolique renfermant 68 g de l'aldéhyde précédent, brut, est traité par 14 mL d'acide cyanhydrique, à 0 °C. On ajoute 6 gouttes de potasse à 50% et maintient la température du mélange à 5 °C. pendant 48 h. Après neutralisation par 0,6 mL d'acide phosphorique à 85%, la liqueur est concentrée sous vide. On obtient une huile visqueuse, jaune clair, qui est utilisée directement dans l'opération suivante.
  • En opérant la cyanuration sur une solution benzénique de l'aldéhyde précédent, au lieu d'une solution alcoolique, les auteurs annoncent un rendement d'environ 80% en cyanhydrine brute (Tfus = 83,5-85 °C). Le produit pur fond à 86,5-87,5 °C.

3. Synthèse du 2-carbéthoxy-2,6-diacétamidocaproate d'éthyle

  • On mélange l'huile visqueuse obtenue ci-dessus avec 40 mL d'anhydride acétique et chauffe à 85 °C pendant 1 h. Après concentration sous vide à 70 °C, l'huile résiduelle, qui pèse 80 g, est additionnée de 180 mL d'anhydride acétique et de 3 g d'oxyde de platine. On hydrogène à la température du laboratoire sous une pression initiale de 85 atm. Après 21 h, la réduction est complète. Le catalyseur est éliminé et, par concentration sous vide du filtrat, on obtient un résidu visqueux qui cristallise rapidement. Par digestion dans 250 mL d'éther diéthylique, un peu de produit huileux est éliminé. Après filtration et séchage, on obtient 46 g de dérivé diacétamidé brut (Tfus = 123-128 °C), que l'on retraite par 100 mL d'éther. Le rendement final est de 44,9 g (52% par rapport à l'aldéhyde initial) de produit (Tfus = 127,5-130 °C). Après deux recristallisations en benzène-éthanol, le point de fusion s'élève à 132,5-133,5 °C.

4. Synthèse du dichlorhydrate de DL-lysine

  • On traite, par 200 mL d'acide chlorhydrique concentré, 33,6 g dérivé diacétamidé précédent. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 18 h et la solution limpide est concentrée sous vide. On obtient une masse solide que l'on dissout dans 150 mL d'éthanol à 95° bouillant. Après filtration chaude, la solution alcoolique est diluée avec 50 mL d'éther éthylique et abandonnée au repos pendant une nuit. On recueille par filtration un produit cristallisé blanc qu'on lave avec 80 mL d'un mélange éthanol-éther (1:1) et sèche sous vide. Le rendement en dichlorhydrate de DL-lysine (Tfus = 181-186 °C, décomposition) est de 17,1 g (77%).

2.2 DL-Méthionine

1. Synthèse du 3-méthylmercaptopropionaldéhyde

  • On fait barboter, sous agitation, en 30 min et en maintenant la température entre 35 et 40 °C, 48 g de méthylmercaptan gazeux dan sun mélange de 56 g d'acroléine et de 0,5 g d'acétate cuivrique. Après nouvelle agitation pendant 1 h, on distille sous pression réduite et sépare ainsi 87 g de 3-méthylmercaptopropionaldéhyde (Téb=52-54 °C ; nD20 = 1,4850 ; d20 = 1,036).

2. Synthèse de la 5-(β-méthylmercaptoéthyl)hydantoïne

  • On chauffe à 50-55 °C, sous agitation, pendant 4 h, un mélange de 26 g de 3-méthylmercaptopropionaldéhyde, 113 g de carbonate d'ammonium SGH07 finement divisé, 24,5 g de cyanure de sodium SGH06SGH09, 335 mL d'éthanol SGH02 et 335 mL d'eau. La liqueur jaune clair est filtrée puis concentrée à 60 °C, jusqu'à un volume de 300 mL. On acidifie par 50 mL d'acide chlorhydrique concentré SGH05SGH07 et on chauffe à 90 °C pendant 5 min pour cycliser l'acide hydantoïque qui a pu se former en petites quantités. Après cristallisation, filtration et séchage, l'hydantoïne recueillie pèse 34 g et fond à 103-105 °C. Le point de fusion reste inchangé après recristallisations dans l'éthanol.

3. Synthèse de la DL-méthionine

  • On chauffe au reflux, pendant 6 h, dans un appareil en acier inoxydable, 17,4 g de 5-(β-méthylmercaptoéthyl)hydantoïne avec une solution de 8,8 g de soude dans 75 mL d'eau. Après addition de 4,4 g de soude, le reflux est maintenu pendant 24 h au total. Le mélange réactionnel est ensuite décoloré par du noir (Norit) puis neutralisé au tournesol avec de l'acide chlorhydrique concentré SGH05SGH07. Le produit qui cristallise à 5 °C pèse 10,8 g et fond à 269 °C (décomposition). On peut isoler encore 1,7 g de substance par nouvelle acidification, au rouge Congo, avec de la pyridine, de l'extrait alcoolique filtré. Après recristallisation des deux fractions dans l'alcool dilué, on obtient 10,6 g de méthionine pure.

2.3 DL-Tryptophane

Ce qui est impressionant, c'est de voir l'ampleur de la synthèse, alors que cet acide aminé est synthétisé par les plantes, par d'autres voies de synthèse bien sûr, mais en se passant de toutes ces manipulations laborieuses...

1. Synthèse du 3-diméthylaminométhylindole ou gramine

  • A 13,5 g de solution à 35% de diméthylamine refroidie à 5 °C, on ajoute 14 g d'acide acétique glacial puis, à cette température, 7,6 g de solution à 40% de formol également refroidie. On agite doucement et verse dans un ballon contenant 11,72 g d'indole SGH06SGH05SGH09. La température du mélange s'élève peu à peu jusqu'à 56 °C. On abandonne le mélange au repos pendant 10 heures et l'ajoute lentement à une solution agitée de 14 g d'hydroxyde de sodium dans 100 mL d'eau. La suspension qui en résulte est refroidie dans un bain de glace pendant deux heures. La gramine est recueillie par filtration, essorée à sec, lavée trois fois avec 20 mL d'eau et séchée sous vide pendant une nuit. Le rendement est supérieur à 80%.

2. Synthèse de l'α-acétamino-α-carbéthoxy-β-(3-indolyl)propionate d'éthyle

  • Dans un tricol de 500 mL muni d'un dispositif de reflux et d'une arrivée d'azote, on porte à ébullition 120 mL de toluène SGH02SGH08SGH07 ou de xylène et 1,7 g d'hydroxyde de sodium pulvérisé. On ajoute 25 g de gramine et 31,1 g d'acétamido-malonate d'éthyle. Pendant 5 heures, on assure le reflux et fait passer un courant d'azote tout en agitant. Le dégagement de diméthylamine, très rapide au début, cesse presque complètement à la fin du chauffage. On filtre à chaud, laisse refroidir le filtrat et on le met dans de la glace pendant plusieurs heures. Le produit qui cristallise est filtré puis lavé avec du toluène et de l'éther de pétrole.

3. Synthèse de l'acide α-acétamido-α-carboxy-β-(3-indol)propionique

  • 33,6 g d'ester sont saponifiés par chauffage à reflux pendant 4 heures, avec 19,2 g d'hydroxyde de sodium dans 192 mL d'eau. Après traitement au noir de carbone, la solution est refroidie en bain de glace. On ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique à 37% tout en maintenant la température de la solution en-dessous de 25 °C. La solution est ainsi refroidie pendant 4 heures et le précipité rose pâle est séparé par filtration, puis séché en présence de chlorure de calcium SGH07. On obtient 32 g d'un produit brut qui contient un peu de chlorure de sodium et fond à 136-139 °C. L'acide peut être purifié par recristallisation dans 10 volumes d'eau à 50 °C contenant une trace de dithionite de sodium SGH02SGH07.

4. Synthèse du DL-tryptophane

  • Un mélange de 28 g du dérivé indolyl-propionique brut précédent et de 120 mL d'eau est chauffé à reflux pendant deux heures et demi. Le N-acétyl tryptophane formé est moins soluble que l'acide indolyl-propionque. Il peut cristalliser partiellement en cours de réaction. Dès que la décarboxylation est terminée, si on ne désire pas séparer le dérivé N-acétylé en vue du dédoublement, on ajoute 16 g d'hydroxyde de sodium dans 40 mL d'eau. La solution est chauffée à reflux pendant 20 heures, traitée au noir de carbone et acidifiée avec 24 g d'acide acétique glacial. Bien qu'un précipité blanc abondant se forme immédiatement, la solution est maintenue en glacière pendant 12 heures avant de recueillir la substance. On redissout dans 200 mL d'eau contenant 5 g d'hydroxyde de sodium. Après traitement au noir de carbone, on ajoute 100 mL d'éthanol SGH02 à 95%. La solution est chauffée à 70 °C, acidifiée avec 7,5 mL d'acide acétique glacial et abandonnée au refroidissement lent. Les plaquettes qui se forment sont lavées et filtrées avec deux fois 40 mL d'eau, deux fois 40 mL d'éthanol et deux fois 30 mL d'éther éthylique. On obtient 14 g de tryptophane.

2.4 Références

  1. O. A. Moe, D. T. Warner, J. Am. Chem. Soc., 70, 2763 (1948).
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